Inleiding - Het klinische beloop
Duchenne spierdystrofie is een erfelijke ziekte die vrijwel uitsluitend bij jongens voorkomt. Over het algemeen verschijnen de eerste klinische symptomen als zij tussen de 18 maanden en 3 jaar oud zijn. Deze symtomen zijn: laat kunnen lopen, moeilijkheden bij het opstaan van de grond, vaak vallen en moeite bij het beklimmen van trappen door algehele spierzwakte. Bovendien hebben zij abnormaal dikke kuitjes. Als zij 5 tot 6 jaar oud zijn, ontwikkelen zich contracturen (verkortingen) of stijfheid in de voet-, knie- en heupgewrichten. De voortschrijdende afbraak van de spieren resulteert bij een leeftijd van 10 tot 12 jaar in het verlies van het loopvermogen (ambulantie). Orthopedische operaties kunnen het onstaan van contracturen vertragen en lange beenbeugels of spalken kunnen de periode dat het kind kan lopen verlengen. Als lopen te moeilijk wordt, helpt de elektrische rolstoel het kind weer mobiel te worden en te blijven. Als het noodzakelijk is en als de patiënt en de ouders dit wensen, kan een toenemende vergroeiïng van de wervelkolom (scoliose) operatief gecorrigeerd worden. Ademhalingsproblemen kunnen verholpen worden door de jongens eerst alleen `s nachts en later, rond de leeftijd van 20 tot 25 jaar, permanent te beademen. De ontwikkeling van optimale behandelmethodes heeft de levensverwachting van de patiënten doen toenemen van ongeveer 15 jaar in de jaren zestig tot 30 en in enkele gevallen 40 jaar of ouder. Maar zelfs nu sterven er patiënten voor hun twintigste vanwege niet te behandelen of niet tijdig onderkende hartproblemen of longinfecties.Intelligentie
Veel jongens hebben een normale intelligentie. Dystrofine lijkt echter ook belangrijk te zijn voor de hersenfunktie. Jongens met de ziekte van Duchenne missen ook in hun hersenen het dystrofine. Dit kan leiden tot een niet progressieve mentale retardatie en gedragsproblemen die vragen om speciale aandacht en mogelijk om speciaal onderwijs.
Erfelijkheid
Duchenne spierdystrofie is één van de meest voorkomende erfelijke ziektes bij mensen en dieren. Ongeveer één op de 4000 jongens, onafhankelijk van hun etnische afkomst, wordt geboren met deze ziekte, die veroorzaakt wordt door een mutatie of beschadiging van het Duchenne- of dystrofine gen. Het dystrofine gen is gelocaliseerd op het X-chromosoom en de structuur werd bepaald in 1986. Met ongeveer 2,5 miljoen baseparen is het het langste gen dat ooit beschreven is. Uitgestrekt is de totale lengte 0.84mm. Hiervan bevatten 13.973 baseparen de genetische informatie die nodig is om het eiwit dystrofine te vormen. Deze baseparen zijn gegroepeerd in 79 exonen. De langere basepaar-fragmenten tussen de exonen -die geen codes voor het dystrofine gen bevatten- heten intronen. Jongens hebben in alle lichaamscellen naast hun Y-chromosoom slechts één X-chromosoom. Hierdoor kan een beschadiging op het X-chromosoom niet gecompenseerd worden. Vrouwen hebben echter twee X-chromosomen in al hun lichaams- of somatische cellen. Hierdoor kan een intakt dystrofine-gen op het ene X-chromosoom compenseren voor het beschadigde gen op het andere X-chromosoom. Hierdoor hebben vrouwen, zelfs als zij een beschadigd dystrofine gen hebben, meestal geen klinische symptomen. Dit betekent dat Duchenne Spierdystrofie wordt overgeërfd op X-chromosomale recessieve ofwel geslachtsgebonden wijze en de ziekte naar de volgende generatie overgebracht kan worden door een moeder die geen klachten heeft, de zogenaaamde genetische draagster.
Het risico dat de kinderen van draagsters het beschadigde gen erven is 50%, waardoor 50% van de jongens de ziekte krijgen en 50% van de meisjes op hun beurt draagster zullen worden. Dit risico blijft hetzelfde voor alle volgende kinderen van deze moeder, en is niet lager in gezinnen waar al een kind de ziekte heeft. Er zijn dan ook families met 2 of meerdere zonen met de ziekte van Duchenne. Aan de andere kant kan het zijn dat de moeder draagster is maar dat de ziekte in de familie onbekend is omdat geen broertjes of ooms het beschadigde gen hadden geërfd, of omdat bij hen een onjuiste diagnose was gesteld.
Als slechts één jongetje in de familie de ziekte heeft, is het niet bekend of de moeder al dan niet draagster is. In zo'n geval kan de ziekte veroorzaakt zijn door een nieuwe mutatie, ofwel een beschadiging van het gen in de bevruchte eicel. Het is ook mogelijk dat de moeder meerdere eicellen met het beschadigde gen heeft door zogeheten kiemcel mosaïcisme, veroorzaakt door een eerdere mutatie gedurende de ontwikkeling van de moeder. Hierdoor wordt het risico op nog een zoon met Duchenne Spierdystrofie bij een moeder die al een zoontje met de ziekte van Duchenne heeft, verhoogd tot ca 7%.
Meisjes met Duchenne Spierdystrofie
In zeer zeldzame gevallen kunnen meisjes of vrouwen kunnen ook een vorm van Duchenne spierdystrofie vertonen (de zogenaamde manifeste draagsters). De ernst van de afwijking kan variëren van mild (te vergelijken met Beckerspierdystrofie) tot hetzelfde beeld als bij jongens met Duchenne Spierdystrofie. Ongeveer 10% van de vrouwen met de diagnose Limb-girdle spierdystrofie hebben in feite een mutatie in het dystofine-gen. Het is daarom belangrijk dat bij meisjes een juiste en exacte diagnose wordt gesteld alvorens ze als Duchenne patientjes te behandelen.
Pathogenese
Het dystrofine gen bevat de genetische informatie voor het eiwit dystrofine. Dit zeer grote eiwit is opgebouwd uit 3.685 bouwstenen ofwel aminozuren, en is 125 nanometer lang. Met andere woorden 8.000 dystrofinemoleculen op een rijtje zijn samen bijna een milimeter lang. Dystrofine zit op de binnenkant van de celmembraan (celwand) van de spiercel en is met een aantal andere eiwitten verantwoordelijk voor de mechanische stabiliteit van de spiercel.
Bij ongeveer 60% van de Duchenne patiënten ontbreken delen van het dystrofine-gen, en bij 5% worden delen van het gen verdubbeld. Bij de overige 35% van de patiënten veroorzaken zogenaamde punt mutaties , dat zijn base-substituties -het ontbreken of verdubbelen van een paar baseparen- de spierzwakte. Al deze typen mutaties kunnen al dan niet het leesraam van het dystrofine gen verstoren. Soms kan de genetische informatie nog wel worden gelezen maar is het leesraam enigszins gewijzigd (door een zogenaamde in-frame mutatie) dan zal het dystrofine langer of korter zijn dan normaal of de hoeveelheid verminderd en daarom slechts deels functioneel: dit leidt tot Becker spierdystrofie, de mildere vorm
Het wetenschappelijke onderzoek naar een genezing of behandeling
Het doel van een effectieve en langdurige therapie is om de functie van het dystrofine te herstellen. Enerzijds worden de mogelijkheden onderzocht om het correcte dystrofine-gen in te brengen (gentherapie). Anderzijds wordt onderzocht of het mogelijk is middels meer conventionele methodes (geneesmiddelen) de gevolgen van het ontbreken van dystrofine te beperken. De directe toepassing van het eiwit dystrofine door het te injecteren in de spieren of via de bloedbaan is niet mogelijk, aangezien het grote molecuul de celmembranen niet kan passeren. Het toedienen van dystrofine als een oraal medicijn is niet effectief omdat het spijsverteringsstelsel het volledig zou vernietigen.
Gentherapie
Gentherapie voor Duchenne spierdystrofie moet een aantal problemen overwinnen: (1) Het ingebrachte gen moet alleen actief worden in de zieke dwarsgestreepte spiercellen. (2) Het aangemaakte dystrofine moet verankerd worden aan de binnenkant van de spiercelmembraan in zijn natuurlijke ordening. (3) Het aangemaakte dystrofine moet geen reactie van het immuunsysteem opwekken, waardoor het zou worden afgestoten. En (4) om praktische redenen moet toediening van het therapeutische gen via de bloedbaan, de zogenaamde systemische benadering, mogelijk zijn omdat anders het hart en de ademhalingsspieren niet bereikt kunnen worden.
Transplantatie van myoblasten
De eerste gentherapeutische benadering was de transplantatie van voorloper- spiercellen, myoblasten, door veelvuldige injecties in de zieke spieren. Deze myoblast transplantatie had slechts effect bij de een gering percentage pasgeboren mdx muizen zonder normaal immuunsysteem. De daaropvolgende studies bij de mensen die werden gepubliceerd in de periode 1991-1998 toonden aan dat myoblast transplantatie op dit moment te weinig efficiënt is om een positief resultaat op te leveren voor Duchenne patiënten. In meerdere laboratoria wordt onderzoek gedaan naar de mogelijkheden om de efficiëntie van deze methode aanzienlijk te verhogen.
Virale vectoren
In vele onderzoekslaboratoria over de hele wereld bestudeert men het inbrengen van het dystrofine-gen in de spiercellen door virussen als transportmiddelen (vectoren) te gebruiken. Verschillende typen virale vectoren zijn uitgebreid geanalyseerd. In 1998 lijkt het inbrengen van het gen met als transportmiddel gemodificeerde adenovirussen de meest veelbelovende benadering. Adeno virussen veroorzaken normaal alleen verkoudheid. Voor dit doel werden alle genen van het virus die coderen voor virale eiwtten verwijderd en vervangen door exonen sturen verwijderd en vervangen door alle actieve delen, de exonen van het dystrofine gen die onder controle staan van de MCK promotor. Deze promotor, een gen regelaar, is nodig om het dystrofine-gen alleen in de spiercellen te activeren. Nadat de eigen genen van deze adenovirussen verwijderd zijn, zijn zij in staat om het grote dystrofine-gen te vervoeren, maar veroorzaken geen vermenigvuldiging van het virus zelf en ook geen immuun afstoting. Aangezien alleen de spiercellen een bepaald eiwit bevatten dat reageert op de MCK promotor, wordt het nieuwe dystrofine uitsluitend in de spiercellen geproduceerd. Onderzoeken bij mdx muizen die lijden aan spierdystrofie hebben aangetoond dat deze adeno-virale vectoren effect hebben en experimenten met honden die aan spierdystrofie lijden, en waarbij het ziekte beloop meer op dat bij de mensen lijkt, worden momenteel uitgevoerd. Bovendien worden de eerste pilot studies met Duchenne patiënten gepland.
Overige onderzoeken
Voor en vlak na de geboorte ziet men bij kinderen op de plaats waar dystrofine op de celmembraan zit (of hoort te zitten), een eiwit dat erg op dystrofine lijkt, het zgn utrofine. Bij jonge kinderen met de ziekte van Duchenne vindt men meer utrofine dan bij andere kinderen. Dit eiwit kan gedeeltelijk compenseren voor het ontbrekende dystrofine. Momenteel wordt onderzocht of het mogelijk is om de productie van dit eiwit waarvoor deze kinderen wel de genetische informatie bezitten verder op te voeren middels reeds bestaande geneesmiddelen. Men noemt dit activeren van het utrofine-gen "opregulatie". Daarnaast zal bezien moeten worden in hoeverre het utrofine in staat is de functie van het dystrofine over te nemen. Bovendien wordt bij muizen onderzoek gedaan middels inspuiting in de bloedbaan van eigen beenmergcellen die het dystrofine-gen bevatten, in de hoop dat deze cellen een bijdrage kunnen leveren aan herstel van het beschadigde spierweefsel. Vooralsnog lijkt deze techniek, net als de transplantatie van myoblasten te weinig efficiënt. En tenslotte wordt onderzocht of fibrose, die de verkortingen veroorzaakt en het regenereren van de spieren verhindert, reeds kort na de geboorte door medicijnen kan worden afgeremd.
Uit deze samenvatting mag blijken dat Duchenne spierdystrofie het onderwerp is van actieve onderzoeksprojecten in veel laboratoria. Toch moet de tijd die nodig is om een remedie te vinden bekort worden doordat er meer laboratoria bij betrokken raken en er meer financiële steun wordt gevonden. Tijd is van essentieel belang voor kinderen die elke dag zwakker worden. Kinderen die nu met deze ziekte worden geboren hebben een veel grotere kans dan ooit tevoren dat er tijdens hun leven een effectieve remedie zal worden gevonden. Daarom moet al het mogelijke worden gedaan om de spieren van alle Duchenne patiënten in een zo goed mogelijke conditie te houden. Een toekomstige effectieve therapie zal immers, hoewel het zeer waarschijnlijk wel de verdere spierafbraak zal kunnen tegenhouden, vrijwel zeker niet kunnen leiden tot de nieuwe aangroei van de spieren die al verloren zijn.
Medische en sociale behandeling van Duchenne patiënten
Het gezin zal een langdurige positieve relatie met een kinderarts of huisarts nodig hebben die beschikbaar dient te zijn voor overleg en advies, om toezicht te houden op elke medische behandeling, en om samen te werken met de fysiotherapeut en andere deskundigen die de patiënt nodig kan hebben, zoals bijvoorbeeld een psycholoog. Het zou ideaal zijn als een dergelijke arts speciale kennis van spierziektes had door ervaring met andere Duchenne patiënten of door een speciale scholing. Hij of zij dient collega's te kennen van het dichtstbijzijnde universitaire instituut voor spierziektes en de Duchenne patiënten- en ouderverenigingen van zijn of haar land en hij of zij dient open te staan voor advies van deskundigen indien dit nodig is om voor zijn of haar patiënt te zorgen.
Gewichtsbeheersing
Voeding moet uitgebalanceerd zijn, veel proteïnes en vitamines bevatten en weinig vetten. Het is van het grootste belang kinderen met de ziekte van Duchenne niet te belonen of te troosten met chocolade of andere zoetigheden. Te veel en ongezond eten leidt tot zwaarlijvigheid en vormt zo een onnodige belasting voor de spieren die al zwak zijn. Zolang de patiënt in staat is te lopen, moet hij zo vaak mogelijk op de been zijn.
Risico's bij anesthesie (algehele verdoving of narcose)
Als een kind met Duchenne spierdystrofie algehele anesthesie krijgt, kunnen er een aantal ernstige problemen ontstaan die geminimaliseerd kunnen worden door te kiezen voor een optimale combinatie van anesthetica (verdovingsmiddelen), een zorgvuldige evaluatie van de ademhaling- en hartfuncties van het kind en een intensieve controle tijdens en na de operatie. De anesthetica mogen beslist niet de spierverslapper succinylcholine en het inademingsmiddel halothane bevatten, aangezien deze medicijnen levensbedreigende complicaties kunnen veroorzaken, zoals maligne hyperthermie (verhoogde stofwisseling met zeer hoge koorts), rhabdomyolyse (versterkte afbraak van de spieren) en hartritmestoornissen. Niet-depolariserende spierverslappers zoals vecuronium, atracurum en mivacuronium kunnen veilig worden toegepast, zij het in een geringere dosis. Enflurane en isoflurane in plaats van halothane dienen ook te worden vermeden. De dosering van alle andere verdovingsmiddelen moet met zorg worden uitgekozen, aangezien deze allemaal de hartfunctie verminderen, die vaak reeds verzwakt is bij patiënten met Duchenne spierdystrofie, vooral in de latere stadia. Daarom is het belangrijk - en bij grote operaties zelfs verplicht- om voor de operatie uitgebreide controles te doen, zoals een hartecho, elektrocardiogram, longfunctietests en bloedgasanalyses. Het is derhalve van het grootste belang om de anesthesist ruim voor de operatie te informeren over de medische geschiedenis van het kind.
Individuele behandeling
De mogelijkheden voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie die in deze richtlijnen worden beschreven, kunnen niet als vervanging dienen voor de uitgebalanceerde therapeutische maatregelen voor elke individuele patiënt. Zo zijn zij ook niet bedoeld. De toepassing van mogelijke en verplichte therapeutische maatregelen, en de mate waarin dit gebeurt, hangt per patiënt af van verschillende factoren die zorgvuldig met de patiënt, zijn familie, zijn huisarts en de andere deskundigen overwogen moeten worden.
